INHIBITORY STIMULATION WITH HIGH FREQUENCY INDUCES MIXED-MODE BURSTING: COOPERATION BETWEEN DIFFERENT DYNAMICS
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摘要: 揭示神经簇放电的复杂动力学有助于认识和治疗脑疾病. 近期的实验报道, 当抑制性中间神经元的放电频率增加时, 不是通常认为的压制锥体神经元的电活动, 反而是从静息诱发出混合簇放电, 包含3个阶段: 休止期、簇和高电位/细胞外钾离子浓度([K+]o)的去极化阻滞, 涉及多环节的复杂动力学, 与偏头痛和癫痫有关. 文章用理论模型揭示了这些不同动力学的协同作用. 首先, 揭示了高频放电即短放电周期诱发强抑制性突触流的快慢动力学: 作用到锥体神经元的突触门控在短放电周期内不能衰减到0, 诱发强的抑制性突触流. 其次, 揭示了强抑制性突触流引起电活动穿越对应低[K+]o的负阈值进而引起混合簇, 不同于强兴奋性诱发簇放电的正阈值. 再次, 揭示了混合簇放电在3阶段转迁的双参分岔机制, 包括不变环上的鞍结、Hopf和鞍结分岔曲线. 最后, 揭示了引起高电位/[K+]o产生的簇阶段的膜电位、放电率与[K+]o同时抬升的正反馈的极限环和分岔机制. 研究结果揭示了多类动力学的联合作用, 完善了混合簇放电及脑疾病的不同诱发机制, 为消除簇放电服务于脑疾病治疗提供理论支持.Abstract: Identifying complex dynamics of neural bursting is helpful for understanding and treatment of brain diseases. In recent experiments, as spiking frequency of inhibitory neuron increases, the activity of excitatory pyramidal neuron is not suppressed, but is enhanced from resting state to a mixed-mode bursting, different from the common bursting which is always induced by enhanced positive effect. The bursting contains three segments: silence, burst, and depolarization block with high membrane potential and extracellular potassium ion concentration ([K+]o), involved in multiple dynamics and associated with migraine and seizure. In the present paper, cooperation among these different dynamics underlying the counterintuitive mixed-mode bursting is studied in theoretical model. Firstly, fast-slow dynamics of inhibitory synaptic gating variable to induce strong inhibitory synaptic current is identified: The synaptic gating variable cannot decay to zero within short spiking period for high frequency, resulting in large value of gating variable and strong inhibitory synaptic current. However, low frequency spiking induces zero gating variable in most part of the long period and weak inhibitory synaptic current. Secondly, the negative threshold for the counterintuitive bursting induced by strong instead of weak inhibitory synaptic current is acquired: The strong inhibitory current can induce behavior of silent pyramidal neuron to run across a negative threshold with lower [K+]o, resulting in the counterintuitive/uncommon mixed-mode bursting, presenting a novel theoretical explanation. Weak negative synaptic current cannot induce passage through the negative threshold. The negative threshold is compared with the well-known positive threshold with a high [K+]o, across which the common mixed-mode bursting is induced by enhanced excitatory effect. Thirdly, the bifurcations underlying the transitions between the three segments of the mixed-mode bursting are obtained: The transitions from silence, to burst, to depolarization block, and back to silence correspond to running across the saddle-node bifurcation on an invariant cycle (SNIC), supercritical Hopf, and saddle-node bifurcation curves of the fast subsystem. Finally, the positive feedback between elevations of membrane potential, firing rate, and [K+]o during the burst segment, which is intrinsic cause for the generation of mixed-mode bursting, is identified to be associated with the dynamics of a limit cycle locating between the SNIC and Hopf bifurcations. The results reveal the cooperation between different dynamics, which present novel mechanism of mixed-mode bursting and brain diseases and provide theoretical support to eliminate mixed-mode bursting to treat brain diseases.
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Keywords:
- mixed-mode bursting /
- bifurcation /
- threshold /
- fast-slow variable dissection /
- inhibitory neurons
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引 言
非线性概念如分岔和阈值等[1-2]在识别脑疾病相关的神经放电的复杂动力学中发挥了重要作用[3-4]. 传统概念中, 兴奋性作用可以引起静息变为放电, 是因为穿越了膜电位的正阈值[5-6]. 而抑制性作用也能诱发静息膜电位降低穿越负阈值诱发出动作电位, 即抑制后反跳(post-inhibitory rebound, PIR)放电[7-8], 与抑郁症、帕金森和癫痫密切相关[9]. 负阈值拓展了膜电位的阈值的概念, 并与Hopf分岔、不变圆上的鞍结(saddle-node bifurcation on an invariant circle, SNIC)分岔和大同宿(big homoclinic)分岔有关, 已经成为解释外界刺激特别是网络内的接受突触流刺激的单神经元的反常动力学的重要指标, 丰富了非线性动力学的内涵. 更为复杂的是, 脑疾病与涉及复杂分岔的簇放电(bursting)密切相关[10-11], 如抑郁症、癫痫、帕金森和偏头痛等[12-13]. 普通簇放电表现为连续的动作电位(簇)和休止期之间的相互转迁[14], 通常是单个慢变量调控的. 簇和休止期之间的来回转迁是慢变量调控的分岔决定的, 可以通过快慢变量分解和奇异摄动方法来获得这些分岔[15-17]. 而混合簇放电是比普通簇放电复杂的一类特殊簇放电, 表现出多种行为间的转迁, 比如, 本文研究的在低电位的休止期、簇和高电位(高细胞外钾离子浓度)的去极化阻滞之间转迁的混合簇放电. 混合簇经常与多个慢变量调控有关[18-19]. 相较于已经获得广泛认识的单慢变量调控的簇放电, 认识多慢变量调控的簇放电的分岔是神经动力学的一个待解决的重要问题.
上述的PIR的阈值机制和簇放电的研究进展主要是在不考虑离子浓度为变量的简单神经元模型取得的, 膜电位的动力学是关键. 但是, 由于脑神经元体积较小, 离子浓度如细胞外钾离子浓度([K+]o)和细胞内钠离子浓度([Na+]in)是慢变量, 起到了关键的调控作用[20]. 例如, 高[K+]o调控兴奋性锥体神经元活动过强产生一类混合簇放电以及脑皮层的扩散性去极化(spreading depolarization)[21], 与多种脑疾病比如癫痫、偏头痛和中风等有关[22]. 因此, 考虑离子浓度为变量的复杂模型对于研究这类混合簇放电是至关重要的. 一般而言, 兴奋性作用过强或[K+]o过高, 会诱发锥体神经元产生混合簇放电, 至少包含3个阶段的转迁[23]: 休止阶段, 簇振荡阶段, 和最为重要的高膜电位和高[K+]o的去极化阻滞阶段. 簇振荡阶段的[K+]o和膜电位抬升的正反馈是引起去极化阻滞阶段的关键. 这类由兴奋性作用增强或[K+]o增加从静息诱发的簇放电称为正常簇放电. 因此, 增强抑制性中间神经元的电活动是压制混合簇放电治疗脑疾病的重要手段之一[24]. 但是, 近期在III型家族性偏头痛(familial hemiplegic migraine, FHM)和癫痫的实验中发现, 增强抑制性中间神经元的电活动如放电频率, 不是降低而是增强锥体神经元电活动到该类包含三相的混合簇放电[25-26]. 这种抑制性作用增强从静息诱发出的簇放电称为反常簇放电, 是违反直觉的. 对应III型FHM, 中间神经元的Na+通道的过表达引起放电频率增加[25]. 在实验中, 对中间神经元施加了兴奋性光遗传学刺激来增强放电[26]. 光遗传学技术是光学和遗传学相结合的基因工程技术, 该技术能够精准调控单个神经元或神经元群体[27], 被广泛应用于脑疾病的研究中, 并且在脑疾病的治疗方面展现出巨大的潜力. 比如用蓝色激光照射光敏基因ChR2转染的神经元和用黄色激光照射光敏基因NpHR转染的神经元分别增强和降低电活动[28]. 理论上, 多种光遗传学模型被提出, 包括3态、4态和6态模型[28-29], 并能复现许多与帕金森、癫痫和偏头痛等相关的实验[30].
遗憾的是, 关于上述实验发现的正常和反常混合簇放电[25-26], 理论研究很少, 至少是因为该混合簇放电受到多个慢变量的调控, 缺乏有效的快慢变量分离的分析方法来分析不同阶段的分岔机制[31-32]. 实际上, 反常混合簇放电的产生涉及了多个复杂动力学问题的协同作用, 十分复杂. 首先, 中间神经元的高频放电是诱发强的还是弱的抑制性突触流？为什么？其次, 强的还是弱的抑制性突触流能诱发反常混合簇？若是强的, 是否存在[K+]o的负阈值？什么调控措施能够消除该混合簇？与传统的兴奋性诱发的正常混合簇有什么不同？再次, 混合簇放电的不同阶段转迁的分岔机制是什么？是否能通过选取含少量慢变量的数学模型和采用新颖的快慢动力学分析方法获得这些分岔？最后, 高电位和高[K+]o的去极化阻滞是混合簇的关键 (没有该阶段则是峰放电), 而簇振荡阶段的[K+]o和膜电位抬升的正反馈是引起去极化阻滞阶段的关键. 簇振荡阶段正反馈的动力学机制是什么？与分岔有什么关系？这4个问题环环相扣是认识混合簇放电的关键.
本文针对上述4个问题进行了研究. 为了克服多数锥体神经元理论模型因包含多个慢变量 (多于3个) 而无法进行快慢变量分离的困难, 本文选用了包含两个慢变量 ([K+]o和[Na+]in) 的锥体神经元的耦合模型[33]. 为了与实验一致, 本文采用3态的光遗传学模型仿真光遗传学激励诱发中间神经元产生高频放电. 研究发现, 强的光遗传学激励、高Na+通道电导和强的抑制性电导引起强抑制性突触流, 都能引起反常簇放电, 而弱的突触流则不能, 这就给出了调控反常簇放电的有效手段. 进一步, 揭示了混合簇放电产生的快慢动力学、阈值、分岔和正反馈机制. 该高频放电可以引起快变的大于0的抑制性突触门控和强的抑制性突触流, 进而引起反常混合簇放电; 揭示了强的抑制性突触流可以穿越负阈值诱发反常混合簇, 不同于正常混合簇的正阈值, 给出了混合簇放电的阈值机制; 利用较新颖的双慢变量的快慢变量分离方法, 揭示了混合簇放电的3个阶段转迁的分岔机制, 不变圆的鞍结分岔曲线, Hopf分岔曲线, 及鞍结分岔曲线; 还揭示了簇振荡阶段的膜电位和[K+]o抬升的正反馈对应于位于不变圆的鞍结和Hopf分岔之间的极限环. 本研究获得的混合簇放电的产生条件、快慢动力学、正负阈值、分岔和正反馈机制, 扩展了反常的非线性现象, 丰富了非线性动力学的内涵, 为认识和治疗混合簇放电相关的脑疾病提供理论支持.
1. 模型与方法
1.1 抑制性中间神经元与锥体神经元的耦合模型
抑制性中间神经元(圆形)通过抑制性突触(蓝色粗实线)调控兴奋性锥体神经元(三角形)的耦合模型如图1所示. 对抑制性中间神经元, 还考虑了光遗传学激励电流IOpt(红色粗箭头)和过表达的Na+通道(黑色粗箭头). 光遗传学、锥体神经元、中间神经元与突触的模型和参数分别取自文献[29, 33-34].
1.1.1 考虑离子浓度动态的锥体神经元模型
锥体神经元的微分方程如下所示
$$ {{C_{\text{m}}}\frac{{{\text{d}}{V_{\text{e}}}}}{{{\text{d}}t}} = {I_{\text{e}}} - {I_{{\text{Na}}}} - {I_{\text{K}}} - {I_{{\text{NaL}}}} - {I_{{\text{KL}}}} - {I_{{\text{Cl}}}}} $$ (1) $$ {\frac{{{\text{d}}h}}{{{\text{d}}t}} = \varphi \left[ {{\alpha _h}\left( {1 - h} \right) - {\beta _h}h} \right]}$$ (2) $$ {\frac{{{\text{d}}n}}{{{\text{d}}t}} = \varphi \left[ {{\alpha _n}\left( {1 - n} \right) - {\beta _n}n} \right]} $$ (3) $$ {\frac{{{\text{d[N}}{{\text{a}}^ + }{]_{{\text{in}}}}}}{{{\text{d}}t}} = \frac{1}{\tau }\left[ { - \gamma \left( {{I_{{\text{Na}}}} + {I_{{\text{NaL}}}}} \right) - 3{I_{{\text{pump}}}}} \right]}$$ (4) $$ {\frac{{{\text{d[}}{{\text{K}}^ + }{]_{\text{o}}}}}{{{\text{d}}t}} = \frac{1}{\tau }\left[ {\gamma b\left( {{I_{\text{K}}} + {I_{{\text{KL}}}}} \right) - 2b{I_{{\text{pump}}}} - {I_{{\text{glia}}}} - {I_{{\text{diff}}}}} \right]} $$ (5) 其中, Ve, h和n分别表示膜电位, Na+, K+通道门控变量, 为快变量, 构成快子系统; 而[Na+]in和[K+]o分别表示细胞内Na+浓度和细胞外K+浓度, 为慢变量, 因为τ = 1000. 此外, Ie表示外界输入电流, 用于调控锥体神经元的放电, 作为控制参数. 其他符号和参数取自文献[33](详见附录A).
1.1.2 光遗传学模型和中间神经元模型
光遗传学模型如下所示
$$ {\frac{{{\text{d}}O}}{{{\text{d}}t}} = P\left( {1 - O - D} \right) - {G_{\text{d}}}O} $$ (6) $$ {\frac{{{\text{d}}D}}{{{\text{d}}t}} = {G_{\text{d}}}O - {G_{\text{r}}}D} $$ (7) 其中O, D和C = 1 − O − D分别表示打开态、中间态和关闭态, P为C到O的转换速率, Gd 为O到D的转换速率, Gr 为D到C的转换速率, 模型和参数取值源自文献[29].
考虑光遗传学激励的中间神经元模型如下
$$ {{C_{{\text{mi}}}}\frac{{{\text{d}}{V_{\text{i}}}}}{{{\text{d}}t}} = {I_{{\text{Opt}}}} - {I_{{\text{Li}}}} - {I_{{\text{Ki}}}} - {I_{{\text{Nai}}}} - {I_{{\text{Napi}}}}} $$ (8) $$ {\frac{{{\text{d}}{h_{\text{i}}}}}{{{\text{d}}t}} = {\varphi _{\text{i}}}\left[ {{\alpha _{h{\text{i}}}}(1 - {h_{\text{i}}}) - {\beta _{h{\text{i}}}}{h_{\text{i}}}} \right]} $$ (9) $$ {\frac{{{\text{d}}{n_{\text{i}}}}}{{{\text{d}}t}} = {\varphi _{\text{i}}}\left[ {{\alpha _{n{\text{i}}}}(1 - {n_{\text{i}}}) - {\beta _{n{\text{i}}}}{n_{\text{i}}}} \right]} $$ (10) 式中, Vi为膜电位, 下标"i"表示中间神经元, IOpt, ILi 和 IKi 分别表示光遗传学刺激电流、漏电流和K+电流, INai 和 INapi 分别表示瞬态Na+电流和持续Na+电流. 电流的表达式如下
$$ \begin{split} &{I_{{\text{Opt}}}} = {g_{{\text{Opt}}}}O\left( {{E_{{\text{Opt}}}} - {V_{\text{i}}}} \right)\\ &{I_{{\text{Li}}}} = {g_{{\text{Li}}}}\left( {{V_{\text{i}}} - {E_{{\text{Li}}}}} \right)\\ &{I_{{\text{Ki}}}} = {g_{{\text{Ki}}}}n_{\text{i}}^4\left( {{V_{\text{i}}} - {E_{{\text{Ki}}}}} \right)\\ &{I_{{\text{Nai}}}} = {g_{{\text{Nai}}}}m_{\infty {\text{i}}}^3{h_{\text{i}}}\left( {{V_{\text{i}}} - {E_{{\text{Nai}}}}} \right)\\ &{I_{{\text{Napi}}}} = {g_{{\text{Napi}}}}m_{\infty {\text{i}}}^3\left( {{V_{\text{i}}} - {E_{{\text{Nai}}}}} \right)\end{split}$$ 其中, $ {g_{{\text{Opt}}}} $, $ {g_{{\text{Li}}}} $, $ {g_{{\text{Ki}}}} $, $ {g_{{\text{Nai}}}} $和$ {g_{{\text{Napi}}}} $表示最大电导, m∞i 表示Na+通道激活门控的饱和值
$$ \begin{split} &{m_{\infty {\text{i}}}} = {{{\alpha _{m{\text{i}}}}} \mathord{\left/ {\vphantom {{{\alpha _{m{\text{i}}}}} {\left( {{\alpha _{m{\text{i}}}} + {\beta _{m{\text{i}}}}} \right)}}} \right. } {\left( {{\alpha _{m{\text{i}}}} + {\beta _{m{\text{i}}}}} \right)}}\\ &{\alpha _{m{\text{i}}}} = {{\left( {0.1{V_{\text{i}}} + 3.5} \right)} \mathord{\left/ {\vphantom {{\left( {0.1{V_{\text{i}}} + 3.5} \right)} {\left[ {1 - \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 3.5} \right)} \right]}}} \right. } {\left[ {1 - \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 3.5} \right)} \right]}}\\ &{\beta _{m{\text{i}}}} = 4\exp \left( - {{V_{\text{i}}}} / {18} - {{10} / 3} \right)\end{split}$$ EOpt, ENai, EKi 和 ELi为反转电位, hi, ni 分别为Na+和K+通道的门控变量,分别满足式(9)和式(10), 其他函数定义如下
$$ \begin{split} &{\alpha _h}_{\text{i}} = 0.07\exp \left( { - 0.05{V_{\text{i}}} - 2.9} \right)\\ & {\beta _{h{\text{i}}}} = {1 \mathord{\left/ {\vphantom {1 {\left[ {1 + \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 2.8} \right)} \right]}}} \right. } {\left[ {1 + \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 2.8} \right)} \right]}}\\ &{\alpha _{n{\text{i}}}} = {{\left( {0.01{V_{\text{i}}} + 0.34} \right)} \mathord{\left/ {\vphantom {{\left( {0.01{V_{\text{i}}} + 0.34} \right)} {\left[ {1 - \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 3.4} \right)} \right]}}} \right. } {\left[ {1 - \exp \left( { - 0.1{V_{\text{i}}} - 3.4} \right)} \right]}}\\ &{\beta _{n{\text{i}}}} = 0.125\exp \left( { - 0.012\;5{V_{\text{i}}} - 0.55} \right)\end{split}$$ φi 是温度系数, 中间神经元模型和参数取自文献[34].
控制参数为$ {g_{{\text{Opt}}}} $和$ {g_{{\text{Nai}}}} $, 用于调控中间神经元的放电频率, 并分别用来仿真实验中的光遗传学激励和基因突变导致的Na+通道过表达[25-26], 可以通过设置$ {g_{{\text{Opt}}}} = 0 $ mS/cm2 去除光遗传学激励. 其他参数的取值如下[29,34]: 最大电导$ {g_{{\text{Li}}}} = 0.1 $, $ {g_{{\text{Ki}}}} = 9 $, 单位为mS/cm2; 反转电位ENai = 55, ECli = −65, EKi = −90, EOpt = 60, 单位为mV; 光遗传学参数P =
0.065148 , Gd =0.19231 , Gr = 0.01, 单位为ms−1; 此外, φi = 5, Cmi = 1 μF/cm2.1.1.3 耦合模型
从中间神经元到锥体神经元的抑制性突触电流$ {I_{{\text{GABA}}}} $模型和参数来自文献[34], 具体如下
$$ {{I_{{\text{GABA}}}} = - {g_{{\text{GABA}}}}s({V_{\text{e}}} - {E_{{\text{Cl}}}})} $$ (11) 其中, $ {g_{{\text{GABA}}}} $表示最大电导, $ s $为突触门控变量, $ {E_{{\text{Cl}}}} \approx - 81.94 $ mV为锥体神经元中Cl−离子的反转电位(因为GABA突触电流是Cl−离子介导的, 详见附录A). 当中间神经元膜电位上升越过突触阈值 ($ {V_{\text{i}}} = 0 $mV) 时, 设置$ s = 1 $, 随后$ s $遵循如下方程
$$ {\frac{{{\text{d}}s}}{{{\text{d}}t}} = - \frac{s}{{{\tau _{{\text{GABA}}}}}}} $$ (12) 其中, 突触时间常数$ {\tau _{{\text{GABA}}}} = 9 $ms. 将$ {I_{{\text{GABA}}}} $引入到方程(1), 得到如下方程
$$ {{C_{\text{m}}}\frac{{{\text{d}}{V_{\text{e}}}}}{{{\text{d}}t}} = {I_{\text{e}}} - {I_{{\text{Na}}}} - {I_{\text{K}}} - {I_{{\text{NaL}}}} - {I_{{\text{KL}}}} - {I_{{\text{Cl}}}} + {I_{{\text{GABA}}}}} $$ (13) 由式(12)、式(13)和式(2) ~ 式(10)构成11维耦合模型. 参数$ {g_{{\text{GABA}}}} $为控制参数, 用于调控抑制性突触流的强度, 参数$ {g_{{\text{Opt}}}} $和$ {g_{{\text{Nai}}}} $也是控制参数, 分别用于仿真实验中的光遗传学激励和由基因突变引起的Na+通道过表达所诱发的中间神经元高频放电[25-26].
1.2 阈值的计算
动作电位的阈值是一个常用的表征神经元对外部刺激的反应的非线性概念. 神经元模型的稳态行为为静息时, 阈值将相空间分为两区域. 阈上区域的相点作为初值会先引起动作电位再恢复到静息, 阈下区域则不会引起动作电位. 因此, 对足够大的相空间中的相点进行遍历, 作为初值求模型的解, 可以获得阈上部分和阈下部分, 两部分的边界, 就是阈值. 未施加外界刺激时, 系统行为为静息. 施加外界刺激期间, 若系统行为在相空间穿越到阈上时刺激结束, 则系统会产生动作电位再恢复到静息. 因此, 从静息状态通过正向刺激诱导的动作电位存在正阈值, 而从静息状态通过抑制性刺激诱发的 PIR 脉冲存在负阈值[1,5]. 正阈值的膜电位高于静息电位, 而负阈值的膜电位低于静息电位.
类似于动作电位的阈值, 本文计算了从锥体神经元的静息态诱发混合簇放电的去极化阻滞的阈值, 不同于动作电位, 我们计算的是[K+]o的阈值. 在本文中将阈值投影在相平面([K+]o和[Na+]in) 上(见图2), 表现为阈值曲线, 将 ([K+]o和[Na+]in)平面分为阈上和阈下区域. 阈值曲线的[K+]o比静息的[K+]o高的部分, 则是正阈值; 阈值曲线的[K+]o比静息的[K+]o低的部分, 则是负阈值. 刺激诱发神经元行为穿越阈值则诱发混合簇.
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图 2 正常和反常混合簇的正、负阈值Figure 2. The positive and negative thresholds for common and uncommon mixed-mode bursting1.3 锥体神经元的快慢动力学
包含快变量Ve, h, 和n的方程式(1) ~ 式(3)构成快子系统, 变量[Na+]in和[K+]o作为分岔参数, 在2.5节用快子系统的双参数分岔结合混合簇在参数空间的投影轨线, 获得相邻两阶段转迁的分岔, 即混合簇从休止阶段到簇振荡阶段, 到去极化阻滞阶段, 再到休止阶段转迁的分岔. 还利用快子系统的分岔解释了簇振荡阶段中[K+]o抬升与振荡频率增加和膜电位抬升的正反馈.
1.4 计算方法
本文采用XPP中的AUTO工具箱获得锥体神经元关于外界输入电流Ie的单参数分岔(图3(a)), 锥体神经元快子系统关于参数[Na+]in和[K+]o的双参数分岔(图4(a))及关于[K+]o的单参数分岔(图4(c) ~ 图4(d)和图5(b)), 以及中间神经元关于光遗传学激励强度$ {g_{{\mathrm{Opt}}}} $和Na+通道强度$ {g_{{\text{Nai}}}} $的单参数分岔(图6(a)和图7(a)), 采用4阶龙格库塔(Runge-Kutta)法对微分方程进行数值积分, 选择0.01 ms作为积分步长.
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图 4 锥体神经元 ($ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA) 快子系统的分岔Figure 4. Bifurcations of the fast subsystem of pyramidal neuron ($ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA)![]()
图 5 簇振荡阶段的正反馈的分岔和动力学Figure 5. Bifurcations and dynamics of the positive feedback of the oscillation phase2. 结果与分析
2.1 单锥体神经元和正常混合簇放电的动力学
2.1.1 锥体神经元从静息到振荡的分岔
锥体神经元的膜电位的分岔如图3(a)所示. 随着 Ie 的增加, 在$ {I_{\text{e}}} \approx - 0.084 $μA 时发生亚临界Hopf分岔(HB), 稳定焦点(细黑实线)变为不稳定焦点(细黑虚线), 同时出现不稳定极限环(粗黑点线); 在$ {I_{\text{e}}} \approx - 0.093 $μA 时发生极限环上的鞍结分岔(LPC)出现稳定的极限环(粗黑实线), 对应放电. 点P表示$ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA 的静息, 如图3(b)上图中t < 10 s 所示, 蓝色表示膜电位, 红色和粉色分别表示[K+]o和[Na+]in. 本文关注兴奋性或抑制性作用从点P诱发出的混合簇放电.
2.1.2 [K+]o抬升诱发正常混合簇放电及其正反馈
如图3(b)上图所示, 在10 ~ 10.01 s 期间施加$ \Delta {[{{\text{K}}^ + }]_{\text{o}}} = 0.23 $mmol/L 的正向激励(图3(b)下, 黑色), 点P和点A1分别表示激励的初始和结束相位图3(b)上图中的插图为点P附近的放大. 激励后膜电位(蓝色)和[K+]o (红色)都有小幅抬升, 但随后迅速恢复到初始的静息态, 未能诱发出混合簇放电.
当激励增加到$ \Delta {[{{\text{K}}^ + }]_{\text{o}}} = 0.3$ mmol/L 时, 如图3(c), 会诱发混合簇放电, 随后恢复到静息态. 混合簇放电包含3个阶段: 从A2到B2为簇振荡阶段(插图为放大图), 从B2到C2为去极化阻滞阶段, C2之后和A2之前为休止阶段. 在簇振荡阶段, [K+]o, 振荡频率和膜电位水平形成正反馈, 导致膜电位和[K+]o上升到去极化阻滞的高水平并持续一段时间, 这是混合簇产生的根本原因, 其分岔机制将在图5给出.
2.2 高频放电的中间神经元引起的反常的混合簇放电
2.2.1 强的光遗传学激励诱发反常的混合簇
如图6(a)上图所示, 随着光遗传学激励$ {g_{{\text{Opt}}}} $的增加, 中间神经元通过不变环上的鞍结分岔(SNIC, $ {g_{{\text{Opt}}}} \approx 0.053 $ mS/cm2)从下支的稳定平衡点(细黑实线)静息态过渡到稳定的极限环(上下粗黑曲线代表极限环的最大值和最小值)开始放电, 且放电频率随着$ {g_{{\text{Opt}}}} $的增加而增加, 如图6(a)下图所示. 比如, 从左到右的3个三角形分别表示, $ {g_{{\text{Opt}}}} = 0 $, 0.055 和0.2 mS/cm2, 对应的放电频率约为0, 2.85 和31.7 Hz, 分别如图6(b1) ~ 图6(b3)所示.
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图 6 光遗传学激励中间神经元诱发反常混合簇放电(gNai = 35 mS/cm2)Figure 6. Optogenetic stimulation to interneuron induces uncommon mixed-mode bursting (gNai = 35 mS/cm2)如图6(c)所示($ {g_{{\text{Nai}}}} = 35 $mS/cm2), 在平面 ($ {g_{{\text{Opt}}}} $, $ {g_{{\text{GABA}}}} $) 内, 绿色区域表示反常的混合簇, 出现在平面的右上部分, 即$ {g_{{\text{Opt}}}} $大即中间神经元放电频率高, $ {g_{{\text{GABA}}}} $大即抑制性突触流大; 灰色区域表示阈下振荡. 所以, 通过降低中间神经元放电率是治疗反常混合簇相关脑疾病的潜在靶点.
2.2.2 Na+通道的大电导诱发反常的混合簇
类似地, 如图7(a)上图所示, 随着$ {g_{{\text{Nai}}}} $的增加, 中间神经元在点$ {g_{{\text{Nai}}}} \approx 50.80 $ mS/cm2 发生SNIC分岔产生放电, 放电频率如图7(a)下图所示. 从图7(b)可知, 反常的混合簇 (绿色) 出现在平面的右上部分, 即, $ {g_{{\text{Nai}}}} $大, 对应基因突变导致的钠通道过表达, $ {g_{{\text{GABA}}}} $大, 对应强的抑制性突触流. 所以, 通过降低中间神经元Na+通道活性达到降低放电率是治疗反常混合簇相关脑疾病的潜在靶点.
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图 7 中间神经元Na+通道过表达诱发反常的混合簇放电(gOpt = 0 mS/cm2)Figure 7. Overexpression of Na+ channels in interneurons induces uncommon mixed-mode bursting (gOpt = 0 mS/cm2)2.3 抑制性中间神经元的高频放电诱发混合簇的快慢动力学
强的光遗传学激励和大的Na+电流能引起中间神经元产生高频放电[25-26], 中间神经元的高频放电导致大的突触门控和强的抑制性突触流, 从而诱发反常的混合簇; 相反, 弱的光遗传学激励和小的Na+电流不能诱发反常的混合簇, 而是阈下振荡.
2.3.1 抑制性中间神经元高频放电诱发大的突触门控和强的抑制性突触流
首先研究光遗传学激励引起中间神经元产生高频放电诱发强的抑制性突触流. 如图8(a1)上图所示, 在 10 ~ 40 s 期间光遗传学激励 (红色方波), 即, 设置$ {g_{{\text{Opt}}}} = 0.2 $ mS/cm2, 诱发中间神经元产生约31.7 Hz (黑色方波)的高频放电, 和振荡频率约为31.7 Hz的抑制性突触门控s, 如图8(a1)下图中黑色曲线所示, 因频率太高看不清楚. 图8(b1)给出了靠近刺激结束时门控s的放大图. 明显地, 放电频率太高引起s在峰峰间期内没有衰减到0, 平均值较大(约0.367), 如图8(a1) 和图8(b1)中的粉色方波所示. 由于抑制性突触流$ {I_{{\text{GABA}}}} = {g_{{\text{GABA}}}}s\left( {{E_{{\text{Cl}}}} - {V_{\text{e}}}} \right) $, 变化快和均值大的s导致高频的和平均值大的$ {I_{{\text{GABA}}}} $, 如图8(c1)上图的黑色和粉色曲线所示. 同样地, $ {I_{{\text{GABA}}}} $在放电峰峰间期不能恢复到0, 且均值较大, 约为$ - 0.216 $ μA. 当$ {g_{{\text{Opt}}}} $较小时, 诱发弱的抑制性突触流. 如图8(a2)上图所示, 在 10 ~ 40 s引入$ {g_{{\text{Opt}}}} = 0.055 $ mS/cm2的光遗传学激励(红色方波), 中间神经元产生约2.85 Hz (黑色曲线)的低频放电, 抑制性突触门控 s (图8(a2)下图和图8(b2))和抑制性突触流$ {I_{{\text{GABA}}}} $ (图8(c2)上图)产生同样的低频振荡. 低频放电引起s和$ {I_{{\text{GABA}}}} $在峰峰间期内长时间维持在0值, 导致s和$ {I_{{\text{GABA}}}} $的平均值小, 这与高频放电的结果明显不同.
2.3.2 强的抑制性突触流诱发反常的混合簇放电
锥体神经元受到大的$ {I_{{\text{GABA}}}} $流的压制, 膜电位和[K+]o降低, 如图8(c1)下图所示. 而在激励结束后, 膜电位和[K+]o迅速抬升, 产生混合簇图8(c1)下图中的插图为簇振荡阶段的放大. 这个反常的混合簇与正向[K+]o抬升诱发正常混合簇类似, 包含3个阶段: 簇振荡阶段(A4到B4)、去极化阻滞阶段(B4到C4), 休止阶段(A4之前和C4之后). 小的$ {I_{{\text{GABA}}}} $流如图8(c2)下图所示, 在光刺激期间, 锥体神经元膜电位和[K+]o略有下降, 刺激结束膜电位和[K+]o恢复初态值, 没有混合簇产生. 图8(c1)说明, 中间神经元放电率在大于31.7 Hz时能诱发锥体神经元产生混合簇, 这与文献[26]报道的实验中的(48.4 ± 6.8) Hz相符.
此外, 中间神经元Na+通道的过表达, $ {g_{{\text{Nai}}}} $增强, 诱发中间神经元的高频放电, 进而诱发反常混合簇放电的快慢动力学与光遗传学激励(图8)一致. 为避免重复, 本文没有再给出与图8类似的图, 后文也不再提及此类似的放电.
2.4 反常和正常混合簇的不同阈值机制
为了区分正常和反常混合簇, 计算了混合簇的阈值. 一般而言, 正向刺激诱发的正常簇应该具有正的阈值. 本研究发现, 负向刺激诱发的反常混合簇放电具有负的阈值. 以前的关于负向刺激诱发放电的PIR的研究中, 膜电位的负向阈值被发现. 而本文研究的混合簇放电的关键指标是簇放电后要跟随去极化阻滞, 其显著特征是高[K+]o并伴随高膜电位. 因此, 我们计算了混合簇在慢变量空间([K+]o, [Na+]in)的阈值.
2.4.1 混合簇的负、正阈值
从初态P, 即$ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA的静息态, 诱发出混合簇放电的阈值曲线如图2(a)所示. 当[K+]o和[Na+]in的初值在灰色区域时, 锥体神经元经历阈下振荡恢复初态P; 当[K+]o和[Na+]in的初值在白色区域时, 锥体神经元经历混合簇放电后回到初态P. 因此, 灰白区域的交界(黑色虚线)即为混合簇的阈值曲线. 图2(a)中的插图为P附近的放大, P右侧的阈值线具有高的[K+]o和正斜率, 通常称为正阈值(positive); P左侧的阈值线具有低的[K+]o和近似为零的斜率, 通常称为负阈值(negative). 先前有关PIR的理论模型中不含[K+]o和[Na+]in, 正负阈值线是关于膜电位的. 如果模型的阈值线只有正阈值(没有斜率近似为0的负阈值), 则抑制性作用不能诱发放电. 然而, 具有图2(a)这种正负阈值的理论模型, 抑制性作用能诱发PIR峰或簇. 本文中关于[K+]o (不是膜电位) 的阈值线也表现为正负阈值, 具备强抑制性或负向调控诱发混合簇的可能.
2.4.2 反常混合簇的负阈值, 不同于[K+]o抬升诱发的正常混合簇的正阈值
如图2(b)所示, 红色曲线为图8(e1)中的反常混合簇, 紫色曲线为图3(c)中[K+]o抬升诱发的正常混合簇. 图2(c)为图2(b)在P附近的放大, 如图2(c)所示, 抑制刺激诱发反常簇 (红色曲线) 对应从静息穿越负阈值进入空白区域 (从点P到点A4), 形成簇放电; 不同于正常混合簇 (紫色曲线) 是从静息穿越正阈值进入空白区 (从点P到点A2). 如图2(b)所示, 无论正常簇还是反常簇, 从去极化阻滞返回静息, 都是反向穿越正阈值, 分别经过点C2和C4. 但是, 如何从簇振荡到去极化阻滞, 也就是点B2和B4, 却没有获得解释.
图2(d)中蓝色曲线对应图8(c2)中低频的中间神经元诱发的阈下振荡, 橙色曲线为图3(b)中小的[K+]o抬升诱发的阈下振荡, 前者没有穿越负阈值, 后者也没有穿越正阈值, 都没有放电产生.
2.5 混合簇放电3阶段转迁与簇振荡阶段正反馈的分岔机制
为了研究混合簇3阶段之间转迁的动力学, 包括B2和B4点的动力学, 我们以[K+]o和[Na+]in为分岔参数, 获得了双参数分岔机制. 混合簇从振荡阶段到去极化阻滞的转迁与超临界Hopf分岔有关, 从去极化阻滞阶段到休止阶段的转迁与鞍结分岔有关, 从休止阶段到簇振荡阶段的转迁与SNIC分岔有关.
2.5.1 锥体神经元快子系统的分岔
对于静息的锥体神经元 ($ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA), 快子系统关于参数[K+]o和[Na+]in的双参数分岔如图4(a)所示. 存在3个余维二分岔点: 鞍结同宿轨道 (saddle-node homoclinic orbit, SNHO) 分岔、bogdanov-takens (BT) 分岔和尖点 (cusp, CP) 分岔; 5条余维一分岔曲线: 左鞍结分岔 (SN1, 黑色)、右鞍结分岔 (SN2, 黑色)、不变环上的鞍结分岔 (SNIC, 橙色)、鞍同宿分岔 (SH, 粉色)、超临界Hopf分岔 (HB, 蓝色). 其中, SNHO分岔是3个余维一分岔曲线(SNIC, SH, SN2)的交点, BT分岔是SH, HB与SN1分岔曲线的交点, 而CP分岔是SN1与SN2的交点. 图4(b)为图4(a)中CP分岔以下的部分, 5条余维一分岔曲线将平面分成6个区域, 包括4个单稳态区域和2个双稳态共存区域. 其中两个灰色区域(①)为单稳静息区域, 浅粉色区域(②)为振荡区域, 浅灰色区域(③)为去极化阻滞区域, 浅黄色区域(④)为去极化阻滞和静息的共存区域, 青色区域(⑤)为振荡和静息的共存区域. 所以SNIC分岔曲线和SH分岔曲线, 即橙色曲线和粉色曲线, 是静息和振荡的分界线; HB分岔曲线, 即蓝色曲线, 是振荡和去极化阻滞的分界线; BT与CP之间的SN1分岔(黑色)曲线为静息和去极化阻滞的分界线. 这3个分界线有助于认识混合簇从休止阶段到振荡阶段, 到去极化阻滞阶段, 再回到休止阶段的分岔.
图4(c)和图4(d)是沿图4(b)中的两条水平虚线 ([Na+]in = 30和37 mmol/L) 的单参数分岔, 细黑色曲线表示平衡点, 实线表示稳定, 虚线表示不稳定, 上下粗的黑色曲线分别表示极限环的最大值和最小值, 蓝色实线表示极限环的振荡频率. 如图4(c)所示, 随参数[K+]o的增加, 一方面, 极限环的最小值和振荡频率增加, 即靠近左侧SNIC分岔的极限环最小值和振荡频率小, 靠近右侧HB分岔的极限环的最小值和振荡频率大; 另一方面, 极限环的振荡幅值减小. 即, 极限环的最小值和振荡频率随参数[K+]o的增加而增加, 极限环的振荡幅值随参数[K+]o的增加而减小. 极限环的极小值、频率和幅值随参数[K+]o的变化有助于认识混合簇振荡阶段的动力学.
2.5.2 反常和正常混合簇放电的3个阶段转迁的分岔
图9展示了反常和正常混合簇的相轨线与分岔图4(b)的叠加. 图3(c)中正常混合簇和图8(c1)中反常混合簇分别用紫色和红色曲线表示. 在图9的尺度下, 这些簇轨线与分岔线的关系相差不大. 以反常混合簇(红色曲线)为例, 从休止阶段到簇振荡阶段穿越SNIC分岔, 簇振荡阶段对应从A4到B4段, 位于振荡区域② (从SNIC到HB分岔) 内, [K+]o的值逐渐增加, 最终穿过HB分岔, 先进入单稳态的去极化阻滞区域③ (从HB到SN2) 再到去极化阻滞和静息的共存区域④内, 最终穿越SN1分岔曲线进入单稳静息区域①, 并经过点C4进入休止阶段. 休止阶段由从C4到P和从P到A4两段组成. 图9(b)为图9(a)中簇振荡阶段(红色)与双参数分岔的放大, 簇振荡轨迹接近直线(黑色虚线). 直线的线性拟合为$ {[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{{\text{in}}}} = 0.154{[{{\text{K}}^ + }]_{\text{o}}} + 25.33 $, $ 9.5{\text{ mmol/L}} < {[{{\text{K}}^ + }]_{\text{o}}} < 31.0{\text{ mmol/L}} $ ($ {R^2} \approx 0.999\;3 $). 沿着该线的分岔有助于认识簇振荡阶段的正反馈产生的动力学机制.
2.5.3 簇振荡阶段中[K+]o与膜电位之间正反馈的分岔机制
图5(a)上图为图8(c1)中反常混合簇振荡阶段的放大, 黑色和红色曲线分别为膜电位和[K+]o, 下图(蓝色点线)为瞬时放电频率(峰峰间期的倒数). [K+]o抬升, 膜电位水平抬升, 放电频率增加形成持续的正反馈, 导致膜电位水平抬升(振荡幅值缩小), 进入去极化阻滞阶段, 这是混合簇产生的动力学过程. 图5(b)黑色曲线为沿着图9(b)中黑色虚线的单参数分岔. 随着[K+]o的增加, 快子系统由静息态(左侧细黑实线)经SNIC分岔进入放电态(上下的粗黑实线), 随后经HB分岔进入高膜电位的去极化阻滞态(右侧细黑实线). 簇振荡阶段在相平面([K+]o, Ve)的投影轨线(红色)与分岔呈现出如下关系: 相轨线经SNIC分岔, 沿着稳定极限环振荡, 即膜电位抬升和振荡幅值缩小, 振荡频率增加, 到达HB分岔. 穿越HB分岔, 经过Hopf分岔的临界慢变效应(HB右侧的小幅振荡), 沿着稳定平衡点运行, 形成去极化阻滞. 所以, 正反馈与SNIC和HB分岔之间的极限环有关, 簇振荡的幅值和频率都与极限环接近.
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图 9 混合簇的相轨线与双参数分岔Figure 9. The phase trajectories of mixed-mode bursting and the two-parameter bifurcations3. 结论
兴奋-抑制失平衡诱发的复杂的由多个阶段组成的混合簇与多种脑疾病相关, 表现出十分复杂的动力学[35-36]. 通常认为兴奋性作用增强或[K+]o增加能诱发锥体神经元的兴奋性增强(膜电位和放电率增加)与[K+]o抬升的持续正反馈, 进而诱发混合簇[21]. 然而近期实验发现中间神经元Na+通道的过表达[25]或光遗传学激励[26]导致中间神经元高频放电, 高频放电的抑制性中间神经元没能压制处于静息的锥体神经元反而诱发锥体神经元产生混合簇, 这是违反直觉的反常现象, 与III型偏头痛和癫痫有关[25-26]. 本文通过构建由光遗传学激励的中间神经元通过抑制性突触作用到锥体神经元的耦合模型, 采用快慢动力学、二相阈值、双慢变量的分岔[37-38] 和快慢变量分解方法, 获得了混合簇的正负阈值、相邻阶段转迁的分岔、簇振荡阶段的动力学, 以及正反馈开始和结束对应的分岔. 本文的结论和意义主要体现在以下几个方面.
首先, 复现了实验中高频放电的中间神经元诱发锥体神经元产生混合簇[25-26], 并揭示了突触的快慢动力学. 高频放电的中间神经元引起快变的、恒大于0的抑制性突触门控, 导致强的抑制性突触电流作用到锥体神经元, 不同于低频的中间神经元导致慢变的、长时间处于0的突触门控和弱的抑制性突触流. 强的抑制作用并没有压制锥体神经元电活动反而诱发反常混合簇, 与实验结果一致. 反常混合簇与常规认识的兴奋性作用诱发的混合簇不同, 是抑制性作用诱发复杂簇放电的新现象, 完善了混合簇的产生机制, 丰富了非线性动力学的内涵.
其次, 获得了高频放电的中间神经元诱发反常混合簇的负阈值机制和参数范围. 高频放电的中间神经元和大的抑制性突触电导有利于诱发反常混合簇, 因此, 降低中间神经元放电率或减小抑制性突触电导, 能消除反常混合簇, 提供了可行的消除反常簇放电的调控手段. 强抑制性突触流能诱发反常簇放电, 是因为存在混合簇放电的负阈值. 强的抑制性流能压制锥体神经元的膜电位并降低[K+]o, 导致锥体神经元从静息穿越负阈值曲线(低于静息态的[K+]o的阈值曲线部分)进入振荡区域, 负向刺激结束后锥体神经元产生反常混合簇. 这与兴奋性作用导致锥体神经元穿越正阈值(高于静息态的[K+]o的阈值曲线部分)产生正常混合簇不同, 完善了诱发混合簇的阈值机制, 为调控和消除混合簇提供理论基础.
最后, 获得了混合簇放电相邻阶段之间转迁的分岔机制. 为了克服锥体神经元受多个慢变量调控造成的分岔分析困难的问题, 选取了双慢变量的模型, 采取了较新颖的双慢变量的快慢变量分解方法, 得到了从休止阶段到簇振荡阶段、再到去极化阻滞阶段、再返回到休止阶段分别对应SNIC、超临界Hopf和鞍结分岔曲线. 此外, 混合簇产生的原因是簇振荡阶段的膜电位升高和[K+]o抬升形成正反馈. 本研究揭示了对应正反馈的动力学机制: 位于SNIC分岔和鞍结分岔之间的快子系统的极限环. 簇振荡阶段起始于SNIC分岔, 随着[K+]o增加, 极限环的膜电位抬升、振幅衰减、振荡频率增加, 到Hopf分岔附近结束, 随后进入去极化阻滞阶段. 研究结果揭示了正常和反常混合簇的动力学过程, 明确了不同阶段转迁的分岔和形成正反馈的分岔.
本文的结果为实验中高频放电的中间神经元诱发反常混合簇, 以及III型偏头痛[25-26] 和特定类型的癫痫(颞叶癫痫)[39]发作和治疗提供了理论支撑, 比如, 降低抑制性突触电导, 或者降低中间神经元放电率, 或者降低中间神经元Na+通道的表达都是消除反常混合簇治疗相关脑疾病的潜在措施[40-41], 丰富了抑制性作用诱发的反常现象, 完善了抑制性调控的作用. 实际上, 脑神经元受到复杂和多样的调控[42]. 本文重点关注了高频抑制性作用诱发锥体神经元产生混合簇, 今后应关注其他的调控因素, 比如锥体神经元接受的兴奋性突触, 锥体神经元到抑制性中间神经元的兴奋性突触[43-44], 以及其他影响[K+]o的因素[45-46]. 更有趣的是, 兴奋性和抑制性调控如何协同或竞争诱发混合簇[47], 以及网络中的混合簇, 这将是后续要研究的重点.
附录A 锥体神经元模型的详细说明
在方程(1)中, Cm 代表膜电容, INa 和 IK 分别表示Na+电流和K+电流, INaL, IKL 和 ICl 分别代表漏Na+, K+和 Cl−流, 满足如下方程
$$ \left\{\begin{split} &{I_{{\text{Na}}}} = {g_{{\text{Na}}}}m_\infty ^3 h({V_{\text{e}}} - {E_{{\text{Na}}}})\\ &{I_{\text{K}}} = {g_{\text{K}}}{n^4}({V_{\text{e}}} - {E_{\text{K}}})\\ &{I_{{\text{Cl}}}} = {g_{{\text{Cl}}}}({V_{\text{e}}} - {E_{{\text{Cl}}}}) \\ &{I_{{\text{NaL}}}} = {g_{{\text{NaL}}}}({V_{\text{e}}} - {E_{{\text{Na}}}})\\ &{I_{{\text{KL}}}} = {g_{{\text{KL}}}}({V_{\text{e}}} - {E_{\text{K}}})\end{split}\right.$$ 其中, $ {g_{{\text{Na}}}} $, $ {g_{\text{K}}} $, $ {g_{{\text{Cl}}}} $, $ {g_{{\text{NaL}}}} $, 和$ {g_{{\text{KL}}}} $表示最大电导, m∞ 表示Na+通道激活门控的饱和值
$$ \left\{\begin{split} &m_{\infty}=\alpha_m /\left(\alpha_m+\beta_m\right)\\ & {\alpha _m} = {{0.1\left( {{V_{\text{e}}} + 30} \right)}/ {\left\{ {1 - \exp \left[ { - {{\left( {{V_{\text{e}}} + 30} \right)} / {10}}} \right]} \right\}}}\\ &{\beta _m} = 4\exp \left[ { - {{\left( {{V_{\text{e}}} + 55} \right)} / {18}}} \right]\end{split}\right.$$ ENa, EK, ECl分别表示Na+, K+, Cl−的反转电位, 分别定义为
$$ \left\{\begin{split} &E_{{\mathrm{Na}}}=26.64\ln \left( {{{{{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{\text{o}}}} \mathord{\left/ {\vphantom {{{{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{\text{o}}}} {{{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{{\text{in}}}}}}} \right. } {{{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{{\text{in}}}}}}} \right)\\ &E_{{\mathrm{K}}}=26.64\ln \left( {{{[{{\text{K}}^ + }]}_{\text{o}}}} / {{{[{{\text{K}}^ + }]}_{{\text{in}}}}} \right)\\ &E_{{\mathrm{Cl}}}=- 26.64\ln \left( {{{{{[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]}_{\text{o}}}} \mathord{\left/ {\vphantom {{{{[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]}_{\text{o}}}} {{{[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]}_{{\text{in}}}}}}} \right. } {{{[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]}_{{\text{in}}}}}}} \right) \end{split}\right.$$ 其中, $ {[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{\text{o}}} $和$ {[{{\text{K}}^ + }]_{{\text{in}}}} $分别表示细胞外Na+浓度和细胞内K+浓度, $ {[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]_{{\text{in}}}} $和$ {[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]_{\text{o}}} $分别代表细胞内和细胞外Cl−浓度. $ {[{{\text{K}}^ + }]_{{\text{in}}}} $和$ {[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{\text{o}}} $分别满足方程
$$ \left\{\begin{split} &{[{{\text{K}}^ + }]_{{\text{in}}}} = 140 + \left( {18 - {{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{{\text{in}}}}} \right)\\ &{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{\text{o}}} = 144 - b\left( {{{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{{\text{in}}}} - 18} \right)\end{split}\right.$$ 其中140, 144, 和18分别是哺乳动物细胞中$ {[{{\text{K}}^ + }]_{{\text{in}}}} $, $ {[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{\text{o}}} $和$ {[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]_{{\text{in}}}} $的正常水平值, 单位为mmol/L. $ {[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]_{{\text{in}}}} $和$ {[{\text{C}}{{\text{l}}^ - }]_{\text{o}}} $分别固定为 6 mmol/L 和 130 mmol/L[33], 即$ {E_{{\text{Cl}}}} \approx - 81.94 $mV.
方程(2)和(3)中的函数具体如下
$$ \left\{\begin{split} &{\alpha _h} = 0.07\exp \left[ - \left( {V_{\text{e}}} + 44 \right) / {20} \right]\\ & {\beta _h} = {1 / {\left\{ {1 + \exp \left[ { - {{\left( {{V_{\text{e}}} + 14} \right)} / {10}}} \right]} \right\}}}\\ &{\alpha _n} = {0.01\left( {{V_{\text{e}}} + 34} \right)} / \left\{ 1 - \exp \left[ { - {{\left( {{V_{\text{e}}} + 34} \right)} / {10}}} \right] \right\}\\ &{\beta _n} = 0.125\exp \left[ { - {{\left( {{V_{\text{e}}} + 44} \right)} /{80}}} \right]\end{split}\right.$$ 其中φ 代表温度系数.
在式(4)和式(5)中, τ是将时间单位从秒转换为毫秒的转换因子, $ {I_{{\text{pump}}}} = {\rho / {\left\{ {\left[ {\exp \left( {5.5 - {{[{{\text{K}}^ + }]}_{\text{o}}}} \right) + 1} \right] \cdot \left\{ {\exp \left[ {{{\left( {25 - {{[{\text{N}}{{\text{a}}^ + }]}_{{\text{in}}}}} \right)} / 3}} \right] + 1} \right\}} \right\}}} $为 Na+/K+ 泵流, 其中 ρ 为泵强度. $ {I_{{\text{glia}}}} = G / \left\{ \exp \left[ {\left( {18 - {{[{{\text{K}}^ + }]}_{\text{o}}}} \right)} / {2.5} \right] + 1 \right\} $表示胶质流, G代表胶质流强度. K+ 扩散流 $ {I_{{\text{diff}}}} = \varepsilon \left( {{{[{{\text{K}}^ + }]}_o} - {{\text{K}}_{{\text{bath}}}}} \right) $, ε 和 Kbath 分别代表 K+扩散系数和培养液中的 K+浓度. 参数 γ = S/(F·V) 为电流密度(μA/cm2)到离子浓度(mmol/(L·s))的转换因子, 其中S, V 和F 分别代表细胞表面积、细胞体积和法拉第(Faraday)常数. b 为细胞内体积与细胞外体积之比.
锥体神经元的其他参数取值为: $ {g_{{\text{Na}}}} = 100 $, $ {g_{\text{K}}} = 40 $, $ {g_{{\text{Cl}}}} = 0.05 $, $ {g_{{\text{NaL}}}} = 0.017\;5 $, $ {g_{{\text{KL}}}} = 0.05 $, 单位为mS/cm2; ρ = 1.25, G = 6, ε = 0.7, 单位为mmol/(L·s); 此外Cm = 1.0 μF/cm2, Kbath = 22 mmol/L, b = 7, φ = 3, γ = 0.044 5 , τ = 1000.
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图 2 正常和反常混合簇的正、负阈值
Figure 2. The positive and negative thresholds for common and uncommon mixed-mode bursting
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图 4 锥体神经元 ($ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA) 快子系统的分岔
Figure 4. Bifurcations of the fast subsystem of pyramidal neuron ($ {I_{\text{e}}} = - 0.1 $μA)
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图 5 簇振荡阶段的正反馈的分岔和动力学
Figure 5. Bifurcations and dynamics of the positive feedback of the oscillation phase
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图 6 光遗传学激励中间神经元诱发反常混合簇放电(gNai = 35 mS/cm2)
Figure 6. Optogenetic stimulation to interneuron induces uncommon mixed-mode bursting (gNai = 35 mS/cm2)
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图 7 中间神经元Na+通道过表达诱发反常的混合簇放电(gOpt = 0 mS/cm2)
Figure 7. Overexpression of Na+ channels in interneurons induces uncommon mixed-mode bursting (gOpt = 0 mS/cm2)
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